Científicos lograron activar genes sin editar su ADN

La revolucionaria herramienta de edición de genes CRISPR-Cas9 es conocida por ayudar a los científicos a editar una cadena de ADN de forma más precisa y eficiente que nunca.

Ahora, los investigadores demostraron otro uso para el complejo CRISPR: cambiar qué genes se expresan sin alterar el genoma en sí.

Por primera vez, los investigadores del Instituto Salk en San Diego pudieron emplear CRISPR para activar genes beneficiosos en ratones vivos que sufren de distrofia muscular, diabetes tipo 1 y lesión renal aguda.

En más del 50% de los casos de prueba, la salud del animal mejoró después de la intervención con CRISPR, según un estudio publicado este jueves en la revista Cell.

El trabajo previo ya había demostrado que CRISPR podría utilizarse para alterar la expresión genética en células en una placa de Petri, pero el nuevo estudio representa la primera vez que la técnica funciona en un animal vivo, precisaron los científicos.

La hazaña es significativa. “Movimos esta técnica un gran paso hacia la terapia humana”, expresó Hsin-Kai Liao, investigador postdoctoral en Salk y coautor del artículo.

Alexis Komor, una bioquímica de la Universidad de California en San Diego que no participó en el trabajo, concordó. “Éste es un estudio realmente exhaustivo in vivo, que comienza a cerrar la brecha entre el uso de herramientas basadas en CRISPR en las células en un plato y su uso traslacional”, afirmó.

CRISPR-Cas9 ha sido descrito como la ‘navaja suiza’ de edición de genes porque realiza varias tareas diferentes.

Para empezar, funciona como un botón de búsqueda en su procesador de textos. Los científicos pueden programarlo fácilmente para encontrar una cadena específica de letras en una secuencia de ADN.

Una vez que encuentra dichas letras, el complejo se transforma en un par de tijeras moleculares. Una enzima, generalmente Cas9, se une a la región elegida y produce una ruptura de dos cadenas en la doble hélice del ADN.

Para reemplazar un gen defectuoso por uno funcional, los científicos también conectan una cadena de ADN al complejo CRISPR. La esperanza es que la célula use el nuevo ADN para reparar el corte de su genoma.

Esto funciona muchas veces pero no todo el tiempo, y puede llevar a eliminaciones o inserciones accidentales en el código genético.

Para sortear este peligro, los investigadores han experimentado con el uso de una versión diferente del sistema CRISPR-Cas9 para entregar instrucciones que activan o desactivan un gen específico.

En esa versión de CRISPR, la enzima Cas9 está desactivada. Todavía puede unirse al ADN, pero no le es posible hacer el corte. En cambio, trae con ella moléculas que pueden decirle a la célula que es hora de activar un gen en particular.

Además de eliminar la posibilidad de que las mutaciones lleguen al genoma, otras ventajas de esta técnica son que es reversible y ajustable, explicó Juan Carlos Izpisúa Belmonte, biólogo de desarrollo de Salk y el principal investigador del artículo.

También imita el proceso que las células ya usan para indicar a sus genes que se enciendan. “Esto está muy cerca de lo que normalmente hace una célula para activar un gen, por lo cual no es anormal lo que está sucediendo”, expresó el biólogo.

Los científicos han intentado utilizar CRISPR para dar órdenes a las células desde al menos desde 2013. Pero hasta ahora nadie podía hacerlo funcionar en un animal vivo.

El desafío, según los científicos, fue elaborar el sistema de entrega.

Los investigadores a menudo usan un virus para insertar material nuevo en las células de animales vivos. Sin embargo, este sistema de transporte tiene un límite de tamaño y funciona sólo con moléculas relativamente pequeñas. Las instrucciones que los científicos utilizaban para activar los genes en las células de una placa de Petri eran demasiado grandes para ser transportadas por el virus.

Para superar este obstáculo, los investigadores separaron el Cas9 de las instrucciones; lo insertaron en la celda con un virus, y las órdenes de marcha con otro. El proceso tomó cerca de cuatro años de pruebas y errores, pero finalmente tuvieron éxito.

Fumiyuki Hatanaka, un investigador postdoctoral en Salk y el otro primer autor del artículo, recordó la primera vez que vio los resultados físicos de sus experimentos. Por entonces se encontraba trabajando en ratones con músculos debilitados para ver si podía utilizar los sistemas para activar genes que promovieran el crecimiento muscular.

“La primera vez que vimos el cambio muscular, fue muy obvio desde el exterior”, dijo. “Recuerdo que estaba realmente emocionado porque nunca antes nadie había demostrado este fenotipo en un animal”.

Belmonte relató que todos en el laboratorio se sintieron emocionados. “Fue un momento importante”, aseguró.

En los siguientes meses, el equipo de investigación utilizó su sistema para tratar ratones con otras dolencias, como la lesión renal aguda, la diabetes tipo 1 y la distrofia muscular.

Sin embargo, aún queda mucho por hacer para que este método pueda utilizarse en humanos. Los investigadores consideran que el siguiente paso es ver cómo funciona en animales más grandes. Además, la seguridad del sistema deberá ser probada repetidamente.

“Nuestro objetivo final es el tratamiento de la enfermedad, por lo cual queremos asegurarnos de que esta técnica realmente funcione”, remarcó Hatanaka.

Komor agregó que el trabajo es emocionante, pero señaló que el resultado final sería el tratamiento de la enfermedad, no una cura. “Por lo tanto, un paciente probablemente requerirá tratamientos repetidos, dependiendo de la enfermedad en particular”, señaló.

El beneficio, sin embargo, es que los tratamientos se pueden adaptar a un individuo específico, consideraron los autores del estudio. También destacaron que su técnica se puede emplear en muchas enfermedades, incluido el Alzheimer y, tal vez, el proceso de envejecimiento en general.

“Cuando se practica un acto médico, se intenta ayudar, no dañar” advirtió Belmonte. “Si no cortamos el genoma, no presentamos un problema, y ésa es la principal ventaja de esta técnica”.

Traducción: Valeria Agis

Para leer esta nota en inglés, haga clic aquí